В умовах війни Головне управління з протидії системним загрозам управління державою СБУ спрямувало основні зусилля на викриття і припинення злочинів, які становлять пряму загрозу національній безпеці, мають руйнівний вплив на державне управління та інші негативні наслідки для суспільства.

Це, зокрема, такі напрями:

• протидія руйнуванню державного апарату та місцевого самоврядування через системну протиправну діяльність у сфері державного управління
• боротьба з організованою та міжнародною злочинністю 
• очищення судової влади й адвокатури України від колаборантів і зрадників
• припинення розвідувально-підривної діяльності іноземних спецслужб
• протидія фінансуванню сепаратистської діяльності, терористичних та екстремістських проявів, послаблення фінансового підґрунтя країни-агресора
• формування доказової бази злочинів російських окупантів, зокрема в рамках міжвідомчої робочої групи
• ліквідація схем незаконного переправлення через державний кордон осіб призовного віку.

За матеріалами СБУ встановлено та ідентифіковано тисячі російських військовослужбовців та найманців, які безпосередньо брали участь у збройній агресії. Таким чином формується доказова база для міжнародних судів, щоб притягнути злочинців до кримінальної відповідальності.

Не менш важливою є боротьба з внутрішнім ворогом. Йдеться про посадовців, котрі своїми діями шкодять безпеці держави у різних сферах, як з власної ініціативи та з корисливих мотивів, так і внаслідок розвідувально-підривної діяльності російських спецслужб.